V listopadu 2009 byly v New England Journal of Medicine publikovány výsledky studie TREAT (The Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp Therapy) (1). V této studii byla testována hypotéza, zda normalizace hemoglobinu (Hb) dosažená podáváním darbepoetinu alfa (DA) oproti placebu vede ke zlepšení kardiovaskulární a renální prognózy u pacientů s chronickou chorobou ledvin (CKD).
Do randomizované, dvojitě slepé a placebem kontrolované studie bylo zahrnuto celkem 4038 diabetiků 2.typu s CKD (GFR 0,33-1,0 ml/s) a anémií definovanou vstupním Hb <110 g/l. Primární sledované cílové body („end-points“) lze rozdělit na kardiovaskulární a renální. Kardiovaskulární „end-points“ představovalo úmrtí pacienta nebo vznik kardiovaskulární příhody (akutní infarkt myokardu, městnavé srdeční selhání, cévní mozková příhoda /CMP/ či hospitalizace pro ischémii myokardu). Renálním primárním cílovým bodem byla progrese CKD do chronického selhání ledvin (end-stage renal disease, ESRD).
Pacienti byli randomizováni do skupiny léčené DA (n = 2012) s cílovou hladinou hemoglobinu 130 g/l (ve studii bylo dosaženo mediánu Hb = 125 g/l) a do skupiny léčené placebem (n = 2026) s výsledným mediánem Hb = 106 g/l, ovšem s případnou léčbou DA při poklesu Hb < 90 g/l. Výsledky studie neprokázaly očekávané zlepšení sledovaných ukazatelů kardiovaskulárního ani renálního rizika. Autoři studie uzavírají, že použití DA u diabetiků s CKD dosud nevyžadujícím léčbu dialýzou a se současnou anémií středního stupně nevedlo ke snížení kardiovaskulárního ani renálního rizika a bylo sdruženo se zvýšením rizika vzniku náhlé CMP.
Vzhledem k tomu, že závěry studie vyvolaly řadu otázek a diskusí, považujeme za důležité vyjádřit své stanovisko k některým bodům studie, které odráží i výsledky diskusí v odborných kruzích. Toto stanovisko má čtyři části:

1. poznámky k metodice
2. poznámky k interpretaci dat
3. navržené další analýzy
4. pracovní závěry pro stávající praxi léčby anémie přípravky skupiny ESA u CKD

Mezi základní kritické připomínky k metodice studie patří:

• nefyziologický, resp. nepřiměřeně rychlý nárůst Hb u léčených pacientů v prvních týdnech po zahájení podávání
• léčba relativně vysokými dávkami DA, kdy medián činil 176 ug/měsíc, tj. dávky vyšší než jsou obvykle používané v predialýze - část pacientů tedy musela splňovat kriteria rezistence na erytropoetin, tj. lze předpokládat přítomnost určité souběžné komorbidity, která interferovala s léčbou DA
• nebyl stanoven a ani kontrolován stav hydratace pacientů, tj. nejsou například k dispozici informace o použití diuretik. Zařazování pacientů, resp. vstupní hodnoty Hb, tak mohly být ovlivněny hyperhydratací obvyklou u pacientů – diabetiků s CKD 4
• není známo procentuální rozdělení pacientů podle stupně progrese renálního postižení, resp. CKD 3. versus 4. stupně a nelze tedy vyloučit, že renální efekt mohl být ovlivněn i přirozeným vývojem onemocnění ledvin
• nejsou uvedeny informace o výstupních laboratorních hodnotách biochemických i krevního obrazu, resp. počtu trombocytů, nelze tedy posoudit, zda vstupní hodnoty (které uvedeny jsou) se vyvíjely očekávaným směrem
• nejsou dostatečné informace o strategii a o intenzitě léčby antihypertenzivy, antiagregancii a o suplementaci i.v. preparáty železa
• není známo zastoupení procenta pacientů s prokázaným trombofilním stavem a jeho případný vliv na vývoj CMP.

Uvedené metodické aspekty mohou mít i interpretační význam:

• nefyziologicky rychlý nárůst hodnot Hb mohl přispívat k hemodynamickým i rheologickým abnormalitám a nelze tak vyloučit klinický korelát
• vzhledem k vysokým dávkám DA lze předpokládat přítomnost určité souběžné komorbidity, která interferovala s léčbou DA a která se též mohla spolupodílet na vzniku pozorovaných komplikací
• pokud nebyla kontrolována hydratace, nelze se spolehlivě vyjádřit ani o skutečné koncentraci hodnot Hb, ani o míře kardiovaskulárního rizika
• vzhledem k chybějícím údajům o laboratorním vývoji i o farmakoterapii nelze spolehlivě odlišit podíl nedefinovaných jiných komplikací

Vzhledem k uvedeným metodickým nejistotám a souběžně vzhledem k významu takto koncipovaných studií (dvojitě-zaslepená studie, kontrolovaná placebem, s velkým počtem pacientů a s dostatečnou délkou sledování) je velmi žádoucí provést další dílčí analýzy. Doporučení k provedení dalších subanalýz zahrnuje následující body:

• rozdělení pacientů podle týdenní dávky DA a indexu resistence na erytropoetin
• provedení subanalýzy podle stadia CKD (tj. 3. versus 4.)
• zhodnocení vztahu mezi sledovanými kardiovaskulárními i renálními cílovými body a klíčovými laboratorními parametry v průběhu a na konci studie (zejména parametry crp, počet trombocytů, BNP)
• zjištění dalších informací o antiagreagační léčbě, o antihypertenzní léčbě a o suplementační léčbě preparáty železa
• u pacientů s prodělanou CMP (jako sekundárním cílovým bodem studie) dovyšetření trombofilních stavů
• analyzovat detailně nejen dosažení cílových hodnot Hb, ale i míru resp. rychlost nárůstu Hb, včetně jeho kolísání v čase
• pokud možno určit, resp. doplnit, i další proměnné (zmiňované v připomínkách k metodice), které mohou s interpretací výsledků interferovat
• výsledky zpracovat i ve vztahu k jednotlivým demografickým podskupinám (věk, pohlaví).

Pracovní závěry stávajících zjistění pro praxi v podmínkách v ČR:

• u pacientů s DM 2.typu s CKD 3-4.stadia by léčba ESA měla být zahajována při symptomatické anémii s poklesem Hb < 100g/l
• úprava hodnot Hb má být postupná, zejména je potřeba se vyhnout vzestupu Hb o více než 20 g/l za čtyři týdny
• pokud jsou zapotřebí vysoké dávky ESA, je třeba pečlivě vyšetřit všechny okolnosti spojené s možností rezistence na ESA
• cílové hodnoty Hb by neměly překročit hodnotu 120 g/l a je vhodné minimalizovat i jejich kolísání v čase
• změna stávající zavedené strategie léčby ESA u pacientů – nediabetiků v predialýze a u pacientů v pravidelném dialyzačním léčení není na podkladě studie TREAT indikovaná, protože závěry studie TREAT nelze přenést do rutinní praxe, neboť studovaná populace neodpovídá svými charakteristikami obvyklé populaci u nás.

Expertní skupina pracovala ve složení (abecedně, bez titulů):
Sylvie Dusilová Sulková, Sylvie Opatrná, Ivan Rychlík, Romana Ryšavá, Vladimír Teplan, Vladimír Tesař, Ondřej Viklický

15. 12. 2009

Reference:

1. Pfeffer MA, Burdmann AE, Chen Ch-Y, et al. A trial of Darbepoetin Alfa in Type 2 Diabetes and Chronic Kidney disease. N Engl J Med 2009; 361: 2019-32.
2. Wolf SH, Grol R, Hutchinson A, Eccles M, Grimshaw J: Clinical guidelines: potential benefits, limitations, and harms of clinical guidelines. BMJ 2009; 318: 527-530